前列腺癌的早期诊断
[font=宋体][size=14px][/size][/font][font=宋体][size=14px] ［摘要］[b]前列腺癌（PC）[/b]是一种极为特殊的肿瘤，早期诊断、及时治疗是提高PC患者生存率的关键。探讨国内外有关PC的早期诊断方法，重视PC的危险信号，重视危险人群的检查、直肠指诊(DRE)、经直肠超声及前列腺特异抗原，是目前临床上筛查PC的主要方法，磁共振波谱成像(MRS)对前列腺节结的鉴别有重要意义，确诊依靠前列腺穿刺活检。
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[font=宋体][size=14px]前列腺癌(Prostatic carcinoma,PC)的发病率居欧美国家男性恶性肿瘤第二位，是55岁以上男性的第三位癌症死因。我国PC的发病率虽低于欧美国家，但随着我国人口老龄化和饮食结构的改变，近年来日趋增高。据统计，中国现在PC的发病率比20世纪60年代增加了50%以上，并且有迅速增加的趋势。
PC的自然病史独特多变、难以预料，肿瘤可迅速进展、导致患者死亡，也可长期潜伏，终生不发病。早期癌症可通过外科手术以及雄性激素抑制剂应用得到有效的治疗，5年内的存活率接近100%；但随着癌症级别的发展，肿瘤向淋巴转移和骨等远处器官转移，现在的医疗手段难以治愈，5年内的存活率只有31%。因此探讨PC的早期诊断具有非常重要的意义。
1 临床症状
早期PC常无症状，直肠指诊发现前列腺内硬结或超声检查发现异常回声区、前列腺特异抗原（PSA）升高。因此对于PC危险因素存在者（老年、高发地区如欧美居民、黑人、白人、有PC家族倾向、高脂饮食、镉接触者)应定期体检及PSA检查。出现下尿路症状(LUTS)如尿频、尿急、排尿困难，血尿及血精，以及原因不明的骨质疏松、肌肉骨骼疼痛。
2 直肠指诊
直肠指诊(DRE)配合经直肠超声(TRUS)、PSA测定是目前临床上筛查PC的主要方法。熟练的DRE是发现PC的一种最简单、经济、实用而有效的筛选方法，但早期的癌结节不易与增生结节、肉芽肿性前列腺炎、结核、结石等病灶相区别。结果阳性率与DRE检查者的经验密切相关，确诊需要结合其它检查。
3 前列腺肿瘤标记物
3.1 PSA测定
PSA是前列腺上皮产生的一种糖蛋白酶，在血中目前可定量检测到PSA有三种：总PSA(tPSA)、游离PSA(fPSA)、结合PSA(PSA－ACT)，通常采用免疫分析测定。正常状态下，血中PSA<4μg/L,PC所产生的PSA量是正常前列腺组织的10倍甚至更多，PC危险性随PSA升高而增大而且可以在血中测出，所以PSA在PC筛选检查、临床分期、预后判断等方面起到重要作用。PSA诊断PC的敏感性为90%,但特异性仅为25%。当前列腺管上皮细胞受到挤压或破坏时，血中PSA升高，如某些良性疾病(BPH、前列腺炎)以及前列腺按摩或穿刺等均可致血清PSA增高，PSA值在4~10μg/L范围内对于早期诊断PC及前列腺良恶性病变的鉴别存在困难。为了提高PC早期诊断中的敏感性和特异性，近年来提出用fPSA及fPSA／tPSA、PSA密度(PSAD)、PSA速度(PSAV)、PSA移行区密度(PSAT)等，作早期筛选PC的指标。
3.2 游离PSA、及游离PSA/总PSA
目前较科学的是同时测定fPSA和tPSA，并且计算二者比值，比值越小，恶性可能性越大。一般认为:fPSA / tPSA>20%，良性可能性大；fPSA/tPSA<10%，恶性可能性大，若将fPSA/tPSA界值由20%提高到25%，可以把PC检出率由90%提高到95%。
3.3 PSA速度(PSAV)
PSAV是根据研究发现全程动态测定血液中PSA浓度的变化较单次测定对PC的诊断更有价值而提出的，主要用于提高PSA对PC早期诊断的特异性。推荐至少测量3次血清PSA值来计算PSAV，公式为PSAV=［(PSA2PSA1)/T1+(PSA3PSA2)/T2］，单位为(μg/L·年)。其中PSA1、2、3分别为依时间顺序的3次PSA测定值，T1及T2代表相邻两次测定时间间隔(年)。如果PSAV>0.75μg/L·年，则其对PC诊断的特异性可达90%。若每年PSA值增加20%以上，或者大于0.75μg/L·年，应行DRE、TRUS或活检以便及早发现PC。
3.4 PSA密度(PSAD)
PSAD为血清PSA值(μg/L)与经直肠超声测定的前列腺体积(ml)的比值。PC和BPH的PSAD有显著的差异，如果PSAD增高，则癌的可能性增大，当DRE及超声检查正常、血清PSA为4～10μg/L时，若PSAD≥0.15应做前列腺活检。有学者对61例患者进行研究，其中41例为PC并行根治术，20例为BPH，结果PSAD在PC组均值为0.581，BPH组为0.044(P<0.01)，无一例BPH患者PSAD>0.1者；如以0.1为PSAD上限，对PC诊断的敏感性和特异性分别为80.5%和64.5%。
3.5 PSA移行区密度(PSAT)
BPH系前列腺移行带增生所致，PC往往位于外周带，故前列腺移行带体积无明显增大,在鉴别PG与BPH时，PSAT优于PSAD。PSAT=PSA/TZ(前列腺移行带体积)。PSAT在临床工作中对PC的早期诊断，鉴别诊断及对肿瘤手术方案选择都有重要意义，特别适用于血PSA轻中度升高(4～10μg/Ｌ)的患者，以及前列腺体积较大(≥30 ml或≥40ml)者。对于PSAT临界值的选择尚无确定标准，有人建议2.0(g/ml·cm3)作为临界值。
3.6前列腺特异膜抗原(prostate specific membrane antigen，PSMA)
1987年Horoszewicz在PC细胞系LNCaP的细胞膜上发现分子量为100000的糖蛋白，该蛋白仅在正常、恶性及转移灶的前列腺细胞膜表达，具有很高的前列腺组织特异性。PSMA抗原的确定是通过其特异性单克隆抗体7E11．C5获得的。 由于进入血清的PSMA量极少，因此血清PSMA PC诊断上意义不大。但在肿瘤的早期阶段就有癌细胞进入血循环，而运用高灵敏度的方法检测外周血中的PSMAmRNA的表达将有助于PC血行播散的判断和判断肿瘤复发及进展情况。
3.7人类腺激肽释放酶2(human glandular kailikrein，hk2)
hk2与PSA在核苷酸序列有80% 的同源性，hk2分子有287个氨基酸组成，与PSA在氨基酸序列有75%的同源性。hk2主要由前列腺上皮细胞所分泌，存在于血液、精液及尿液中。hk2与PSA在血液中存在的形式基本相同，是PSA 的激活剂之一。最近研究证明hk2在前列腺肿瘤中过度表达，在 PC患者血清中hk2浓度增加，对PC的诊断、分级和分期具有较大的临床意义。但hk2与PSA一样，不是PC的特异标志物，要提高PC的诊断率，必须结合hk2和PSA 的检测才能提供更有价值的信息。
3.8胰岛素样生长因子1(Insulinlike growth factor 1．IGF 1)
IGF1是一类氨基酸序列和功能与胰岛素相似的促细胞生长多肽，是成年型生长调节因子，肝脏是成人血液中IGF1的主要来源，肿瘤组织也可以自分泌和旁分泌IGF 1。近年来，血循环或组织中异常的的血清IGF1水平同恶性肿瘤的形成和发展的相互关系越来越受到人们的重视。IGF1对前列腺细胞有促分裂和抗细胞凋亡作用，虽然其在PC形成中的作用方式尚未完全了解，但IGF1的增高者应警惕PC的发生，是PC的危险标志。IGF 1含量高的男性比含量低的男性癌症发病率多4倍，说明IGF 1含量增高使PC发病率增加。
3.9蛋白质谱学用于PC的诊断
Xiao等(2001)用SELDI2MS蛋白芯片系统检测血清中前列腺特异性膜抗原(PSMA),再用重组PSMA做标准曲线定量检测,发现PC患者血清PSMA含量与BPH、正常人明显不同。Qu等(2002)利用树型分析方法处理SEL2DI2MS蛋白芯片系统,分析PC患者血清与非PC的对照组血清所得到的蛋白质谱,用其中的21个蛋白质作为1个诊断组,诊断 PC的敏感性和特异性可达97%,且随诊断组中蛋白数的增加,敏感性和特异性最终可达100%。Adam等(2002)用SELD I技术分析了167例PC、77例BPH和82例健康老年男性的血清标本,结合人工智能分析,用血清蛋白质指纹图谱从BPH和健康者中区分出PC，检测PC的灵敏度为83%,特异性为97%,阳性预测值为96%。
Simone等(2000)采用直径为30 μm的激光从不均一的前列腺组织切片中显微切割特异性细胞,通过计算每例标本所捕获细胞PSA的Mr ,发现在前列腺正常上皮、上皮肉瘤和浸润性癌中PSA含量依次增高。
ProPSA是fPSA的衍生物，ProPSA水平与PC密切相关，可以更好地鉴别PC和BPH，PC组织中的proPSA含量显著增加。在proPSA亚型中，［-2］proPSA是一种重要的血清学指标，可用于PC的早期诊断。
AMACR/P504S在PC早期诊断中的应用
用基因芯片筛选出两种基因：P503S和P504S，P503S在正常前列腺和PC中均有高度表达，而P504S在PC中高度表达，在正常前列腺中仅有少量表达或无法检出。以后又发现P504S基因编码AMACR(甲基酰基辅酶A消旋酶)，AMACR的mRNA在临床PC标本中的表达量为正常前列腺组织的9倍。AMACR的多克隆抗体对PC的特异性和灵敏度为100%，单克隆抗体的灵敏度为94%，特异性为70%。因此，AMACR是一种新的、有应用前景的PC早期诊断生物试剂。
4 TRUS检查
PC发生于中央带、移行带及外周带的概率分别为10%、20%及70%。TRUS可发现直径小到5mm的病灶，对前列腺的良恶性结节有良好的显示率。癌性结节大多为低回声，位于外腺，边界不清，大小不等，部分压迫内腺或向包膜外隆起，前列腺两侧可不对称，彩色多普勒超声显示结节周边及内部有较丰富血流信号；而BPH表现的良性结节多以高回声为主，边界较清晰，形态规则，结节的血流显示较PC少；频谱多普勒显示PC的动脉血流速度、阻力指数(RI)、搏动指数(PI)均较BPH 增高。有报道对血流丰富和 RI≥0．75，PI≥1．5的前列腺内病灶应引起高度重视。虽然PC与BPH有如此不同的超声特征，但仍有约30%PC呈非典型的超声表现，为等回声和高回声的结节，或位于内腺，使超声不易检出或误认为增生结节；而在BPH中亦有低回声结节，与PC不易鉴别，所以，PC和PBH 的超声特征也有一定的重叠性。
5 CT、MRI及磁共振波谱成像(MRS)
CT对PC的诊断阳性率不高,较多癌灶并不能显示出与良性肿块密度的差异,即使增强CT扫描亦不能奏效。MRI T2WI上前列腺本身一般呈较高信号,而癌组织一般呈相对低信号结节,故MRI 较CT检出PC有一定的优势,但有相当一部分PCMRI信号与BPH的信号差异不大,仅靠MRI信号变化亦无能为力，MRS有重要的价值。MRS是活体检测体内物质代谢及生化物质含量的无创性检查技术,具有很高的鉴别肿瘤的能力。PC组织出现代谢紊乱:肿瘤组织胆碱(Cho) 明显升高,肿瘤坏死、囊变区Cho浓度降低，良性肿瘤可正常或升高。癌组织枸橼酸盐(Cit)其含量明显减低或缺如。结合PC组织Cho峰升高及cit峰降低的特点,可提高PC诊断率及特征性。若MRI未出现信号差异及外侵改变,但临床上PSA 升高,MRS 上出现Cho峰升高,Cit 峰下降,亦应高度怀疑，一般认PC为(cho+cr)/cit＞0.86,癌的可能性大,此时应行穿刺活检进一步明确诊断。
Scheidler等(2001)用MRI 与三维MRS(3D2MRS)相结合的方法评价PC取得了95%的敏感性和91%的特异性。小的低分级的PC 3D2MRS可能检测不出,其原因是代谢变化的程度与肿瘤的侵袭性相关,高分级的肿瘤(Gleason评分7～8分)显示明显升高的Cho峰,而低分级的肿瘤(Gleason评分4～5 分) 仅显示轻度升高的Cho峰。MRI与3D2MRS相结合才是最为理想的检出PC的方法。
PC的MRI及MRS的主要诊断依据为:①T2WI上前列腺高信号背景上出现低信号结节;②低信号结节突破前列腺包膜、侵犯精囊腺或前列腺周围组织;③MRS出现较高的Cho峰;④前列腺特异性的Cit峰明显降低。BPH一般为前列腺中央带及移行带均匀增大,T1WI及T2WI上与正常腺体信号相似或稍高,前列腺周围带因萎缩及挤压而变小,增生腺体信号较均匀,MRS上无Cho峰的升高及Cit峰的降低。前列腺肉瘤少见,青年人多发,病情发展快,病程短,直肠指检质地柔软如囊,T1WI上呈更低信号,T2WI上呈更高信号。前列腺炎表现为前列腺弥漫增大,T2WI上信号增高,结合临床及实验室检查易明确诊断。MRS的局限性首先表现在其受干扰的因素较多,MRS的信号易受周围强大水及脂肪信号污染,产生一些高大畸形难以解释的波形；受呼吸运动部分容积效应的影响而降低MRS的敏感性及特异性；也大大影响MRS 产生的质量。另外磁场的均匀性空间分辨率还较低,时间分辨率亦较低等等。
6 前列腺穿刺活检
前列腺穿刺活检是术前确诊PC的唯一方法，可经直肠或经会阴活检，目前常规方法是经直肠超声引导下采用自动活检枪系统进行前列腺穿刺活检，穿刺点增加，可提高PC的诊断率。 因此建议由以前的标准6点穿刺，增加到8点或10点甚至13点穿刺，以提高PC的诊断率。
综上所述，提高PC患者生存率的关键在于早期诊断、及时治疗。目前国内外有关PC的早期诊断方法众多，且新的敏感性及特异性更高的方法不断出现。临床应重视PC的危险信号、重视危险人群的检查。目前DRE、TRUS及PSA是筛查PC的主要方法；MRS对前列腺节结的鉴别有重要意义；确诊依靠前列腺穿刺活检，多点穿刺阳性率明显增加[/size][/font]
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