肝肺综合症（word）
肝肺综合征
1．背景
呼吸综合征在慢性肝病患者中很常见，约50%-70%的患者有气短的主诉[1]。这些患者发生呼吸困难的原因很多，因此鉴别诊断应考虑全面。近15年来肺血管病变越来越受到重视，因其可影响患者的生存和肝移植的适用性。肝肺综合征是这种肺血管病变最常见的表现形式，其发生是由于肺内血管扩张损害了动脉的氧合功能。接受肝移植评价的患者有15%-20%存在这种综合征[2]。肝肺综合征增加了肝硬化的死亡率，并使门脉高压的并发症发生更加频繁和严重[3]。本综述的目的是提供肝肺综合征的最新进展，包括病理生理和临床表现，并且为该病的诊断和治疗提供指南。
2．定义
肝肺综合征的经典定义为：肝功能损伤或门脉高压的患者呼吸空气的情况下肺泡-动脉氧分压差增大（大于15mmHg，或64岁以上的患者大于20mmHg），伴或不伴肺内血管扩张所致的低氧血症[4-7]。为了及时发现HPS, PaO2＜70mmHg这一指标比较实用。早期的研究强调肝肺综合征的诊断需除外其他心肺功能不全[7]。然而现在看来，肝肺综合征可以和其他心肺功能不全合并存在[8，9]，并且显著影响换气功能。另外，肺泡动脉氧分压差（AaPO2）随年龄的增加而增大，即使在健康成年人也存在显著差异。因此为了避免肝肺综合征的过度诊断，使用高于年龄校正AaPO2的95%可信区间这一指标对其进行诊断更合适。
3．病理生理学
3．1．人HPS的发病机制
对于HPS的发病机制的一个基础问题是肺内血管的变化机制是否与肝硬化高动力循环引起的系统和内脏改变相类似。HPS在肝硬化患者最常见，并且在各种肝脏疾病均有发生[5，11，12]。然而肺内血管扩张和HPS的严重程度与基础肝病的严重度是否存在相关性目前尚存争议，研究发现HPS在较轻和较重的肝硬化患者中的发生率都较高[5，11-14]。近来，HPS在肝硬化以外的疾病（门静脉血栓形成、肝结节性再生性增生、先天性肝纤维化和布-加氏综合征）所致门脉高压症也有发现，并且在没有门脉高压的急、慢性肝炎患者也有报道[19，20]。这些发现均说明严重肝病不是HPS发生的必要条件，HPS患者肺微血管的病理生理改变与系统和内脏循环有着独特的关系。
HPS发病的标志是肺动脉循环的微血管扩张。这些变化是由于毛细血管前微动脉紧张度下降单独或与其它机制共同导致的，如近来提出的血管发生和重塑理论[21]。在人HPS，血管扩张被认为是由于血管扩张因子生成过多，尤其是一氧化氮（NO）。这种说法基于呼出NO水平的检测，肝硬化患者其水平升高，而肝移植后由于HPS消失呼出NO也恢复正常[22-24]。另外，一病例报告表明用L-硝基-精氨酸甲酯（L-NAME）抑制NO的产生或环鸟苷酸抑制剂亚甲兰抑制NO活性都可以一过性改善HPS[25-27]。然而，一项最近的研究发现吸入L-NAME并不能快速改善肺内血管扩张[21]，说明在HPS的发病机制中除了一氧化氮合酶（NOS）产生的NO效应外可能还存在其他导致血管紧张度下降的因素。
内源性NO产生的确切机制及其与门脉高压、高动力循环和肝损伤程度的关系目前尚未明确。另外，其他介质如血红素加氧酶产生的一氧化碳[28]是否也具有扩张肺内血管的作用，吸入NO后HPS没有改善的现象能否用它来解释，目前仍无定论。
3．2动物模型中HPS的发病机制
小鼠慢性胆总管结扎（CBDL）是唯一能模拟人HPS生理特征的动物模型[29，30]（图1）。它在啮齿类动物肝硬化和（或）门脉高压中是比较独特的，其他常用的动物模型如硫代乙酰胺诱导的肝硬化和部分门静脉结扎均不能形成HPS[31]。早期CBDL动物着眼于类花生酸类物质的血管收缩作用和血管内类单核细胞的增加[32，33]。随后的工作发现增加肺血管内皮一氧化氮合成酶（eNOS）是肺NO生成的主要来源[34-36]并且证明CBDL后静脉注射L-NAME改善了低氧血症[37]。进一步的研究发现肝源性内皮素-1（ET-1）的增加和释放入血是触发CBDL后肺eNOS增加和血管扩张的重要机制[35，38]。这种效应可能被一种切应力驱使，介导肺血管内皮素B(ET受体表达增加从而导致ET-1产生NO增加[39]。因此，对于CBDL动物使用选择性ETB受体拮抗剂降低了肺内皮性eNOS和ETB受体水平并且显著改善HPS[40]。最近的资料表明CBDL后胆道上皮细胞是肝ET-1产生的重要来源并且可以解释为什么CBDL动物容易形成HPS [41，42]。
随着HPS模型的逐渐形成，血管内单核细胞逐渐聚集。这些细胞一过性的产生诱导性一氧化氮合成酶（iNOS）[36，37]，并产生越来越多的血红素加氧酶1（HO-1）[36，43]。通过iNOS产生的NO和HO-1产生的CO进一步扩张血管。因此，抑制HO可以改善HPS。另外， CBDL动物在结扎时要使用诺氟沙星治疗以防止细菌位移和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的产生，延长治疗时间减少了单核细胞聚集并能预防iNOS的一过性增加[44]，说明TNF-α能促进单核细胞聚集。更深入一步，非特异性磷酸二酯酶抑制剂己酮可可碱，可以提高细胞内环磷腺苷水平同时也抑制单核细胞TNF-α的产生[45]，在类似的时间段给予该药可以防止HPS的发生或降低严重度[46]。在肝损伤早期使用的这两种药物影响了高动力循环状态的形成，可以调节肺微血管ETB受体表达和内皮素相关效应。
到目前为止在CBDL动物模型中的发现表明一系列的变化导致的血管切应力的增加和肝源性ET-1的产生可以触发HPS的形成。CBDL后1周内肝和血浆ET-1水平增加[42]表明肝源性ET-1的产生和释放在胆管增殖到一定程度时即可发生。单核细胞在肺微循环聚集并受TNF-α抑制的影响表明这些细胞对血管扩张也起作用。图1包括了基于试验发现的HPS的潜在治疗目标。
4．临床表现
典型的HPS临床表现包括呼吸系统症状和慢性肝病相关表现。隐匿出现的呼吸困难，尤其是活动后，是最常见但非特异性的主诉。平卧呼吸（坐起后气短，平卧后缓解）和立位性缺氧（立位时低氧血症加重）为经典描述，是重力增加对肺底部扩张血管内血流的影响所致[47]。虽然立位性缺氧可见于很多疾病，如肺切除术后、复发性肺栓塞、房间隔缺损（卵圆孔未闭），但其对于肝病性HPS特异性很高[48]。HPS患者的立位性缺氧相对较轻，但在重度HPS患者其严重程度增加[49，50]。咳嗽在HPS中并不常见。蜘蛛痣在HPS较常见，但在没有HPS的肝硬化病人也很常见。一项研究发现具有这些皮肤损害的患者比没有蜘蛛痣者肺血管扩张更严重、肺泡动脉氧分压差更大（AaPO2:分别为20mmHg和8mmHg）[51]。最后，如果肝病患者出现了杵状指和肢端紫绀则应该考虑到HPS[2]。
5．诊断
HPS的诊断要点包括肝病或门脉高压的证据，经年龄校正的AaPO2升高和肺内血管扩张的证据。在合并存在心肺疾病的临床表现时HPS的诊断会比较困难。对于肝病或门脉高压症患者呼吸困难的正确评价应从仔细的病史询问和查体开始。这种程序可以使临床医师考虑到常见的疾病如COPD、CHF或心肌缺血。然而，如果这些呼吸困难的常见原因被排除了，尤其还存在平卧呼吸或杵状指时，应进行HPS相关的进一步评价。
5．1．动脉氧合的评价
在有呼吸困难和杵状指的肝病患者，或进行肝移植评价的患者，使用脉氧计可以简单、无创的检测低氧血症，如果发现血氧饱和度下降则需进一步行动脉血气分析。然而，近一半的肝硬化病人血氧饱和度脉氧计测定值高于实际值，故判断时应注意[52]。因此为了正确评价低氧血症，当血氧饱和度为97%或更低时应进行动脉血气分析。另外，在询问病史和查体后如果高度怀疑存在低氧血症或HPS,应直接进行动脉血气分析。在HPS患者中，动脉血气分析可以发现年龄校正AaPO2升高，不管是否存在低氧血症。在呼吸空气时AaPO2的正常上限（大于95%可信区间）可通过公式计算得出：AaPO2=[0.26×年龄－0.43]＋10 [10]。
如果发现气体交换异常，需进行胸部X线检查和肺功能检查以评价是否存在其他肺病。因为与肝病无关的或与腹水相关的心肺疾病比HPS更常见，在没有显著性低氧血症（PaO2＜70mmHg）的情况下应先处理这些疾病，然后再进一步评价HPS。
欧洲呼吸学会（ERS）制定了按照动脉氧分压（PaO2）对HPS严重程度进行分级的标准，PaO2＜50mmHg为极重度HPS，50≤PaO2＜60mmHg为重度，60≤PaO2＜80mmHg为中度[4]。HPS的严重程度分级是预测生存率的重要手段[13，53]，并有助于肝移植的时机选择和风险预测[3，6，53]。
5．2．造影超声心动图
当怀疑肝肺综合征时，经胸微泡造影超声心动图检查可以检测肺内血管扩张[12]。造影超声心动图是在正常经胸超声心动图检查时静脉注射摇动后的生理盐水，从而产生可被超声检测的微泡。这种负荷注射在没有右向左分流的情况下数秒钟内右心室内充满微泡，然后在肺内被吸收。如果存在心内分流，造影物质在3次心跳周期内进入左心室（早期分流）。如果HPS的肺内分流存在，则左心室内充满造影物质至少迟于右心室3个心动周期（延迟分流）。虽然高达40%的肝硬化患者造影超声心动图检查结果为阳性[12]，只有其中一部分患者肺内血管扩张足以导致气体交换障碍并且达到HPS的标准。如果出现了低氧血症肝病或门脉高压症患者造影超声心动图检查阳性，并且排除了严重的心肺疾病，就可以诊断HPS。一种通过造影超声心动图对肺内分流进行半定量检测的评分系统已经制定出来了，但分流的严重程度与气体交换障碍的严重程度是否相关目前仍不清楚[54]。
5．3．多聚白蛋白扫描
对于同时具有肺内血管扩张和基础心肺疾病的低氧血症患者，锝标记的多聚白蛋白扫描（MAA扫描）在判断HPS对于气体交换障碍的影响程度时有价值。在此项检测中，放射标记的直径约20微米的多聚白蛋白灌注进入静脉系统。通常这种大小的颗粒会滞留在肺微循环并且几乎全部在肺内被吸收。存在显著的肺内分流时，一部分多聚白蛋白通过肺进入体循环而被其他器官吸收，这样就可以计算肺内分流率。在一项研究中，MAA扫描只有在PaO2＜60mmHg的HPS患者才是阳性的，而在具有类似低氧血症的COPD患者为阴性[8]。然而，MAA扫描比造影超声心动图检查的敏感性要低，或许在同时存在COPD时其对于评价HPS是否导致了低氧血症最有价值。
5．4 肺功能研究
虽然HPS研究经常发现肺功能异常，但这些发现特异性差[55]。如果没有伴发的阻塞性或限制性肺疾病，HPS患者的肺总量和呼气流速基本正常，弥散功能障碍常见[55]。在一项研究中，18例HPS患者中有15人一氧化碳弥散量低于80%预计值[49]。然而一氧化碳弥散量下降和肺量计测定正常对于HPS都不特异，也常见于早期间质性肺疾病、血管闭塞和严重贫血等疾病的患者。
5．5 其他诊断手段
肺血管造影作为一项价格昂贵的有创检查，对于肺内血管扩张的检测敏感性较差，因此不作为诊断HPS的常规手段。高分辨CT和肺血细胞通过时间是诊断HPS的新手段。在一项HPS小样本队列研究中，CT观察到的肺微血管扩张程度与气体交换受损程度相关，说明把肺内血管扩张进行量化是可行的[57]。在另一项小样本HPS研究中，通过超声心动图分析人血清白蛋白微泡混合物通过心脏的过程来测定红细胞肺通过时间，也和气体交换受损相关[58]。这些检查对HPS是否具有诊断价值仍有待研究。
6．自然病程和预后
HPS的自然病程尚不完全清楚。多数患者肺内血管扩张进行性加重并逐渐损害气体交换[49,59],能够自行好转者少见[60]。最近一项前瞻性研究对HPS的自然病程进行了评价，研究在111例肝硬化患者中进行其中27例（24％）具有HPS[3]。有HPS的比没有HPS的肝硬化患者中位生存期显著缩短（分别为10.6月和40.8月）。在除外基础肝病严重度的影响和肝移植患者后，具有HPS的患者死亡率仍高于无HPS者。有HPS的患者死亡原因主要为肝功能不全和门脉高压的并发症并且与低氧血症的严重度相关。这些资料支持以下观点，即HPS可能是影响肝病进展的重要因素，并且可能是门脉高压患者发生并发症的危险因素。最后，与HPS有关的低氧血症在睡眠时会加重，这是在肝硬化患者小样本研究中证实的，通过脉氧计监测发现夜间患者氧饱和度下降[61]。
肝移植后的死亡率有HPS者仍高于无HPS者。有人对24例具有肝硬化和HPS的患者进行研究，评价HPS的严重程度对肝移植结果的预测作用[53]，发现严重HPS患者肝移植后死亡率显著增加，部分是由于HPS患者特有的术后并发症造成的[62,63]。术前PaO2≤50mmHg单独或合并多聚白蛋白分流分数≥20％是预测肝硬化患者术后死亡的最主要因素。这些结果表明HPS的存在影响肝硬化患者生存期，肝移植效果不佳部分与HPS的严重程度有关。
7．治疗
7．1．肝移植
肝移植是目前对HPS唯一有效的治疗，85％的患者术后气体交换可以得到完全或显著改善 [64]。然而，术后动脉低氧血症恢复正常的时间长短不一，有的甚至超过1年[65]。另外，HPS患者比无HPS患者在移植后死亡率增加[64],一些特有的术后并发症包括肺循环高压[66]、脑出血[67]、术后机械通气时间延长[68]。新的方法如增加体位变换或吸入NO[70,71]被用于改善术后气体交换。为了提高生存率，应进一步重点研究围手术期的药物治疗。
由于HPS会增加死亡率和严重HPS肝移植效果差，所以美国的医疗中心优先对具有HPS的患者和严重低氧血症者进行肝移植[72]。虽然有足够的证据支持HPS患者的优先权[3,59]，但现行终末期肝病模型评分系统的初步资料表明这些患者的移植前生存率较那些未接受该系统评价的患者并没有减少[73]。这强调需要对该评分系统进行标准化并且使HPS的进行性低氧血症成为影响死亡率的因素。这些努力对于优化HPS患者肝移植的效果是必要的，并且可以避免偏差。
7．2．氧疗
虽然没有关于疗效和效价比的资料，氧疗对于PaO2＜60mmHg或活动后氧饱和度下降的HPS患者仍然是主要的治疗方法。其依据是氧疗对其他低氧性肺病的临床益处。动脉氧合的改善提高了具有低氧血症的HPS患者的活动耐力和生活质量。因为氧气影响肺血流，并且很显然低氧血症损伤肝功能[74]，因此氧疗是治疗风险低且可能有显著疗效。
7．3．经颈静脉肝内门腔静脉分流术
7个病例报告对肝硬化HPS患者的经颈静脉肝内门腔静脉分流术（TIPS）进行了评价。其中6个发现氧合有一定程度改善。然而2例随访期较短[75]，1例并发了肝源性胸腔积液[76]，限制了对TIPS的评价。第4个报告在施行TIPS 6个月后动脉氧分压明显提高了20mmHg[77]。然而核素肺灌注扫描表明显著的肺内分流持续存在，心脏搏出量在TIPS后增加。这说明氧合的改善不一定是肺内血管扩展改善的结果。在一11岁的胆道闭锁女孩和一46岁酒精性肝硬化的妇女中，TIPS后氧合和肺内分流均得以改善，分别维持了8月和3年[78,79]。第7个报告是关于1例TIPS未能改善氧合，2例患者在TIPS后形成了HPS[80]。总之，这些发现说明TIPS对HPS的作用尚未明确。TIPS应被视为一种试验性治疗，它的应用应限制在临床试验以便于评价疗效。
7．4．药物治疗
目前HPS尚无有效药物治疗。一些小样本非对照研究表明拟交感类药物、生长激素抑制剂、阿米三嗪、吲哚美辛和血浆置换均无效[81]。阿司匹林在2例HPS儿童中改善了动脉氧合[82]，1个病例报告[83]和随后的开放性试验均表明大蒜是有效的。试验中，最少服用大蒜粉6个月，15例HPS患者中的6例（40％）PaO2提高了10mmHg以上，1例患者低氧血症完全缓解了1.5年。有2个报告共8例患者快速注入能抑制可溶性鸟苷酸环化酶NO作用的亚甲蓝也可以一过性改善氧合[27,85]。1例患者快速吸入L-NAME以抑制NO产生也一过性改善了氧合（PaO2:52-70mmHg），但另一组10例患者的氧合却没有显著变化[21,86]。最后，1例个案报告建议诺氟沙星可用于改善HPS患者的氧饱和度[87]。这些报告强调了那些对HPS发病机制有作用的药物应进行随机多中心试验以评价其疗效。
8．小结
HPS的发生是由于肝病或门脉高压患者的肺微血管扩张损害了动脉氧合。在肝硬化患者中这种综合征高达15-20%，当慢性肝病患者出现呼吸困难或低氧血症时应考虑到HPS。HPS增加了肝硬化的死亡率，并可能影响门脉高压并发症的发生频率和严重程度。动物实验发现一系列分子变化导致内皮素-1和TNF-α调节肺微血管紧张度，据此可能会发展出新的、有效的药物治疗。造影超声心动图和标准心肺检查有助于HPS的诊断，但对于同时伴有心肺基础疾病的肺内血管扩张患者应进行进一步评价。治疗方面除氧疗外，如果存在显著低氧血症应考虑肝移植。
